Fondazione Callerio

Linfa

LINFA - Nell'ambito della Fondazione Callerio, un punto di riferimento di estensione mondiale per ricercatori che investigano farmaci antimetastasi basati sul rutenio e le loro proprietà farmacologiche.

LINFA ha lo scopo precipuo di promuovere la ricerca sul trattamento farmacologico delle metastasi dei tumori solidi con composti del rutenio, e trae la sua origine dall'esperienza accumulata con lo studio di un nuovo farmaco di questo tipo.

La posizione della Fondazione Callerio nello sviluppo di farmaci anti cancro basati sui metalli


STATO DELL’ARTE

I farmaci basati sul platino (in particolar modo cisplatino ed oxaliplatino) hanno segnato fortemente la chemioterapia degli ultimi 40 anni. Insieme alla loro indiscutibile attività, questi composti mostrano, come d’altronde qualunque altro farmaco chemioterapico, una significativa tossicità per l’ospite e la possibilità di indurre resistenza nelle cellule tumorali. Questi due aspetti sono stati, e rimangono tuttora, i principali ostacoli da superare nello sviluppo di nuovi farmaci a base di platino in grado di sostituire il cisplatino ed i suoi analoghi (alcuni di essi ritenuti più attivi o capaci di superare la resistenza tumorale o meno tossici).

Gli approcci attuali, per lo sviluppo preclinico di nuovi farmaci a base di platino, si prefiggono molteplici scopi:

i)
superare la resistenza;
ii)
estendere l’attività a tumori refrattari;
iii)
migliorare le caratteristiche farmacocinetiche, in particolare sviluppando composti somministrabili per via orale.
Questi scopi vengono perseguiti puntando sulla sintesi di composti che hanno come bersaglio le regioni di DNA ricche di guanina (come nei telomeri), o che vengono attivati da piccole variazioni di pH (solitamente più acido nella massa dei tumori solidi) o da componenti intracellulari come il sistema GSH-GSSG. (in tutti questi casi il bersaglio resta comunque identificato nelle regioni del DNA ricche di guanine).

La valutazione della situazione nell’Unione Europea, dove il progetto COST D20 (2000-2006) è specificamente orientato sul tema “Composti Metallici nel Trattamento delle Malattie Tumorali e Virali” e, più in generale, nel mondo, sulla base di quanto emerge dal recente Symposium on Platinum Compounds in Cancer Chemotherapy, tenutosi a New York in ottobre 2003, conferma la situazione sopra riportata, anche se sembra che in EU ci sia un maggiore interesse
1)
a studiare composti contenenti anche metalli differenti dal platino;
2)
ad includere nello studio molecole più innovative e
3)
a valutare alcuni meccanismi farmacologici di interazione molecolare alternativi che, accanto ai bersagli classici, individua nuove molecole cellulari suscettibili di interazione per la modulazione della malignità dei tumori.

QUALE POSSIBILE FUTURO?

Sebbene ci sia un’apparente generale refrattarietà, da parte dei platinisti, a studiare composti attivi su bersagli differenti dalla basi del DNA, questo è il momento di capitalizzare le enormi conoscenze acquisite sui complessi metallici applicandole ai significativi avanzamenti raggiunti nella conoscenza della biologia della cellula tumorale.

A questo scopo, ed a titolo di esempio, si potrebbe indirizzare lo studio di composti metallici:

1)
che abbiano come bersaglio molecole del citoscheletro, molecole di adesione sulla membrana della cellula e/o componenti della matrice extracellulare;
2)
che siano in grado di controllare le attività pro-angiogeniche della cellula tumorali;
3)
attivi sulle molecole che regolano le vie di trasduzione del segnale;
4)
o sulle caspasi nella cellule che presentano deficit in questo sistema;
5)
oppure sulle cellule metastatiche o perfino su singoli fenotipi tumorali.

LA NOSTRA STRATEGIA

LINFA, con l’attivazione del progetto MADE (Metalli Anticancro Dell’Era postgenomica), sostiene l’idea che questi composti possano cambiare l’attuale modo di vedere il trattamento con composti chimici dei tumori passando da chemioterapici “citotossici, irreversibilmente attivi” a farmaci “farmacologicamente attivi”.

L’obiettivo è quello di ottenere composti:
i)
attivi sulla regolazione fisiologica del comportamento della cellula e capaci di modificare il fenotipo maligno,
ii)
dotati della capacità di riconoscere selettivamente le cellule tumorali (effetti collaterali nulli o fortemente ridotti), e che permettano come fine ultimo
iii)
il trattamento dei tumori su base individuale.
Questa strategia può essere conseguita
a)
fornendo ai chimici un certo numero di laboratori biologici con esperienza in biologia cellulare della cellula tumorale;
b)
sostenendo l’uso di metalli anche se non mostrano forti interazioni con il DNA;
c)
selezionando test biologici predittivi di attività sulle cellule maligne;
d)
creando contatti con compagnie farmaceutiche per permettere la deposizione di brevetti;
e)
studiando “endpoints” accessori per valutare l’efficacia dei farmaci.

COSA OFFRE LINFA?

Il laboratorio LINFA, aderendo al progetto MADE, ha scelto il Rutenio e offre piena collaborazione a coloro che vorranno condividere questa sfida.

LINFA
e MADE intendono stimolare programmi di ricerca congiunti, su complessi basati sul rutenio che abbiano come bersaglio il ciclo cellulare, la trasduzione del segnale e le molecole di adesione. I programmi di ricerca prevedono l’estensione delle conoscenze, acquisite negli ultimi 10 anni sugli effetti farmacologici dei “ruteni-solfossidi”, ad altri composti e favorendo l’attuazione di corsi di formazione per giovani ricercatori in collaborazione con le principali istituzioni presenti nell’Unione Europea.